概述再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA，简称再障）是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。特征为骨髓造血功能低下，骨髓造血组织被脂肪组织替代，造血细胞过度减少，伴外周血全血细胞减少，临床表现为贫血、出血和感染综合征。再障有急性、慢性之分，急性再障贫血呈进行性加重，常伴严重感染、内脏出血，而慢性再障贫血、感染、出血等症状均相对较轻。从病因上可以分为先天性（遗传性）和后天性（获得性）。获得性再障根据是否有明确诱因分为继发性和原发性。

　　流行病学AA的年发病率在欧美为（4.7-13.7）/10万人口，日本为（14.7-24.0）/10万人口。据国内21省（市）自治区的调查，年发病率为7.4/10万人口，明显低于白血病的发病率；慢性再障发病率为6.0／10万人口，急性再障为1.4／10万人口；各年龄组均可发病，老年人发病率较高；男性发病率略高于女性。

　　病因1、化学因素：

　　化学物品以苯及其衍生物、有机磷农药多见，常见引发此病的药和有氯（合）霉素、解热镇痛剂及磺胺类药物、四环素类、抗肿瘤药物、抗结核药（如异烟肼）、 吸虫药 、抗甲状腺药（如他巴唑、甲基硫脲嘧啶）等。

　　2、物理因素：

　　主要是各种电离辐射，如X线、放射性同位素、γ射线等。接受放射线治疗或过于频繁的诊断性照射，患再障的危险度为对照组的10倍。

　　3、生物因素：

　　与再障发病关系密切的是病毒感染。最常见的是肝炎病毒，引起再障的肝炎类型至今尚未肯定，约80％由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎引起再障的机理，是由于肝炎病毒对骨髓造血干细胞直接毒害作用的结果；从胚胎发生学角度看，肝与骨髓均属于单核-巨噬细胞系统，此种抑制因子与肝-骨髓可能有交叉作用。

　　4、免疫因素再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。

　　5、遗传因素Fanconi贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫血多发现在5～10岁，多数病例伴有先天性畸形，特别是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等，皮肤色素沉着也很常见。本病HBF常增高，染色体异常发生率高，DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别是白血病的发生率显著增高。10％患儿双亲有近亲婚配史。

　　6、其他因素：

　　长期未经治疗的各种贫血、慢性肾功能衰竭、垂体前叶及甲状腺机能减退症、妊娠期、分娩或人工流产后等因素均能引起再障，部分阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）也可转化为再障，称“AA-PNH综合征”。

　　发病机制关于发病机理，至今尚无满意的解释，一般形角地归纳为种子（造血干细胞缺陷）、土壤（造血微环境）和虫子（免疫异常）三者的相互影响。

　　（一）造血干细胞减少或有缺陷大量实验研究证实造血干细胞缺乏或有缺陷是再障的主要发病机理。至少有一半以上的再障系造血干细胞缺乏所致。患者骨髓祖细胞的体外培养显示CFU-GM、BFU-E、CFU-E及CFU-GEMM测定均显著减少，并发现CFU-C形成的细胞丛／集落比值升高。同基因骨髓移植成功，正常造血功能很快恢复，都说明再障发病机理主要是造血干细胞缺乏或有缺陷。如用白消安先造成动物干细胞损伤，再用氯霉素即可引起CFU-S和CFU-C进一步减少而发生再障，说明很可能是先有干细胞的缺陷，然后在许多环境因素作用下发生再障。

　　（二）造血微环境的缺陷造血微环境的概念包括造血组织中支持造血的结构成分，也包括造血的调节因素。造血细胞是在基质细胞形成的网状支架中增殖和分化。基质细胞群包括成纤维细胞、网状细胞及巨噬细胞等，基质细胞在体外培养可形成CFU-F.造血干细胞被基质细胞包绕后才能增殖。少数再障病人骨髓体外培养不能形成CFU-F，而CFU-GM却正常，说明这些病人的发病机制为微环境缺陷。造血的调节因素包括许多体液因子和细胞之间的相互调节作用。部分再障病人存在造血干细胞体液和细胞调节机制的异常，包括抑制性T细胞增多而辅助性T细胞减少，自然杀伤细胞活力减低，造血负调控因子如γ干扰素、肿瘤坏死因子和白介素-2等的增多，cAMP的含量减低等，都可能介入再障造血干细胞的增殖和分化紊乱。

　　（三）造血干细胞的免疫抑制继发于系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的再障，血清中存在有对造血干细胞的自身抗体。部分原发性再障患者的T淋巴细胞可抑制正常造血祖细胞的生长，去除T淋巴细胞可使粒系和红系集落生长恢复正常。部分患者骨髓移植虽未成功，由于应用了大量免疫抑制剂，自身造血功能却获得恢复。凡此都说明部分再障的发病机理存在有抑制性T淋巴细胞的作用。

　　病理改变（一）再障的骨髓病变主要是造血组织减少，红骨髓总容量减少，代以脂肪组织。正常成人骨髓造血组织与脂肪组织比例约为1∶1，再障时多在2∶3以上。造血灶中造血细胞（指粒、红和巨核细胞系统）减少，而“非造血细胞”（指淋巴、浆、组织嗜碱和网状细胞）增多。骨髓中有血浆渗出、出血、淋巴细胞增生、局灶性纤维化及间质病变。急性再障骨髓病变发展迅速而广泛；慢性再障则呈渐进性“向心性萎缩”，先累及髂骨，然后是脊突与胸骨。慢性再障尚存在代偿性增生灶，后者主要是幼红细胞增生伴成熟障碍。红系细胞不仅数量减少，还有质的缺陷。超微结构观察发现成熟红细胞有异型，花瓣样外形；幼红细胞浆内有髓样变，核浆发育不平衡，核膜孔扩大等改变。红细胞内抗碱血红蛋白和游离原卟啉增多。丙酮酸激酶等红细胞酶活力降低。以上都说明红细胞有质的异常。铁动力学检查示血浆铁增高、铁粒幼细胞和组织铁增多、血浆铁清除延迟和红细胞摄取铁明显降低，提示红细胞生成率减低。部分患者尚有无效性红细胞生成或骨髓内原位溶血。

　　（二）骨髓以外脏器的病变尸检见皮肤、粘膜出血外还有内脏出血，多见于心、胃肠、肺。脑出血发生率为52．6％。出血的主要原因是血小板减少和血管壁的异常，后者可见甲皱微血管的形态和功能改变。血小板质也有异常，小型血小板占50％，外形不规则、突起少、浆透明、颗粒少；血小板粘附性、聚集和第3因子也明显低于正常。血中出现类肝素，蛋白C抗原含量及抗凝血酶Ⅲ活性增高。再障患者易并发各种感染，以革兰氏阴性杆菌包括大肠杆菌、绿脓杆菌及金黄色葡萄球菌为主。细菌入侵途径，除皮肤、粘膜外，胃肠道屏障功能降低或因出血及粘膜溃疡，也是重要入侵部位。机体防御功能的减退和粒细胞及单核细胞的减少，以及淋巴组织的萎缩都有密切关系，后者以急性再障为显著，导致不同程度的细胞及体液免疫异常。反复输血者可见含铁血黄素沉着，甚至发生继发性血色病。本症死亡原因主要为颅内出血、心力衰竭、肺水肿及各种严重感染。

　　临床表现

　　从病因上分先天性和获得性两大类，以获得性居绝大多数。先天性再障甚罕见，其主要类型为Fanconi贫血。获得性再障可分原发和继发性两型，前者系原因不明者，约占获得性再障的50％；又可按临床表现、血象和骨髓象不同综合分型，分为急性和慢性两型；国外按严重度划分出严重型再障，后者划分标准须血象具备以下三项中之二项：①中性粒细胞绝对值＜500／mm3，②血小板数＜2万／mm3，③网织红细胞（红细胞压积纠正值）＜1％；骨髓细胞增生程度低于正常的25％，如＜50％，则造血细胞＜30％。其中中性粒细胞绝对值＜200／mm3者称极重型再障。1987年第四届全国再障学术会议上将急性再障称重型再障I型，慢性再障后期发生急变者称重型再障Ⅱ型。

　　1、急性型  发病急，病情重，进展迅速。

　　⑴贫血：

　　多呈进行性加重，苍白、乏力、头昏、心悸和气短等症状明显。

　　⑵感染：

　　多数患者有发热，体温在38度以上，个别患者自发病到死亡均处于难以控制的的高温之中。以呼吸道感染最为常见，其他有消化道、泌尿生殖道及皮肤感染等。感染的菌种以革兰氏阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌为主，常合并败血症。

　　⑶出血：

　　均有程度不同的皮肤粘膜及内脏出血。皮肤出血表现为出血点或大片的瘀斑，口腔粘膜有小血泡；可有鼻衄、龈血、眼结合膜出血等。所有脏器都可有出血，但只有开口于外部的脏器出血才能为临床所查知。临床上可见呕血、便血、尿血，女性有阴道出血，其次为眼底出血和颅内出血，后者常危及患者生命。出血部位由少增多，有潜表转为内脏，常预兆会有更严重的出血。

　　2、慢性型  起病和进展较缓慢，病情较急性型轻。

　　⑴贫血：

　　慢性过程，常见苍白，乏力、头昏、心悸、活动后气短等。经输血症状改善，但维持时间不长。

　　⑵感染：

　　高热比急性型少见，感染相对容易控制，一般1周内可恢复。上呼吸道感染常见，其次为牙龈炎、支气管炎、扁桃体炎，肺炎、败血症少见。感染的菌种以革兰氏阳性杆菌、各类球菌为主。

　　⑶出血：

　　出血倾向较轻，以皮肤出血为主，内脏出血少见。久治无效的晚期病人有发生脑出血者。此时，病人可出现剧烈的头痛和呕吐。

　　实验室及其他检查

　　（一）血象呈全血细胞减少，贫血属正细胞正色素性，亦可呈轻度大红细胞。红细胞轻度大小不一，但无明显畸形及多染现象，一般无幼红细胞出现。网织红细胞显著减少，小于0.5%，且绝对值小于15×109/L；白细胞＜2×109/L，中性粒细胞＜0.5×109/L，淋巴细胞比例增高；血小板＜20×109/L.（二）骨髓象急性型呈多部位增生减低或重度减低，三系造血细胞明显减少，尤其是巨核细胞和幼红细胞；非造血细胞增多，尤为淋巴细胞增多……慢性型不同部位穿刺所得骨髓象很不一致，可从增生不良到增生象，但至少要有一个部位增生不良；如增生良好，晚幼红细胞（炭核）比例常增多，其核不规则分叶状，呈现脱核障碍，但巨核细胞明显减少。骨髓涂片肉眼观察油滴增多，骨髓小粒镜检非造血细胞和脂肪细胞增多，一般在60％以上。

　　（三）骨髓活组织检查和放射性核素骨髓扫描由于骨髓涂片易受周围血液稀释的影响，有时一、二次涂片检查是难以正确反映造血情况，而骨髓活组织检查对估计增生情况优于涂片，可提高诊断正确性。硫化99m锝或氯化111铟全身骨髓γ照相可反映全身功能性骨髓的分布，再障时在正常骨髓部位的放射性摄取低下甚至消失，因此可以间接反映造血组织减少的程度和部位。

　　（四）发病机制检查CD4+细胞：CD8+细胞比值减低，Th1：Th2型细胞比值增高，CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR+T细胞比例增高，血清IL-2、IFN-γ、TNF水平增高。

　　（五）其他检查造血祖细胞培养不仅有助于诊断，而且有助于检出有无抑制性淋巴细胞或血清中有无抑制因子。成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力增高，血清溶菌酶活力减低。抗碱血红蛋白量增多。染色体检查除Fanconi贫血染色体畸变较多外，一般再障属正常，如有核型异常须除外骨髓增生异常综合征。骨髓铁染色示贮铁增多。

　　诊断1、国内诊断标准 国内对再障的诊断标准曾有多次讨论，1987年第四界再生障碍性贫血学术会议的最后修改意见如下：

　　⑴全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。

　　⑵一般无肝脾肿大。

　　⑶骨髓至少1个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少），骨髓小粒非造血细胞增多（有条件者做骨髓活检等检查，显示造血组织减少，脂肪组织增加）。

　　⑷能除外引起全血细胞减少的其他疾病，（PNA、MDS中的难治性贫血（MDS-RA）、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。

　　⑸一般抗贫血药物治疗无效。

　　2、国内急性再障（亦称SAA-I型）的诊断标准⑴临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧；常伴严重感染，内脏出血。

　　⑵血象：除血红蛋白下降较快外，须具备以下三项中之两项：

　　①网织红细胞小于1%，绝对值小于15×109/L；

　　②白细胞明显减少、中性粒细胞绝对值小于0.5×109/L；

　　③血小板小于20×109/L.⑶骨髓象：

　　①多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多。如增生活跃须有淋巴细胞增多；

　　②骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。

　　3、国内慢性再障的诊断标准（1）临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻。

　　（2）血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。

　　（3）骨髓象：

　　①3系或2系减少，至少1个部位增生不良，巨核细胞明显减少；

　　②骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。

　　（4）病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相同，称SAA－Ⅱ型。

　　鉴别诊断（一）阵发性睡眠性血红蛋白尿尤其是血红蛋白尿不发作者极易误诊为再障。本病出血和感染较少见，网织红细胞增高，骨髓幼红细胞增生，尿中含铁血黄素、、蛇毒因子溶血试验、糖水试验及Ham试验呈阳性反应，成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力低于正常，骨髓外周血中可发现CD55-、CD59-的各系细胞，均有助于鉴别。

　　（二）骨髓增生异常综合征（myelodysplasticSy Ndrome，MDS）

　　FAB协作组将MDS分为五型，其中难治性贫血型易和不典型再障相混淆。MDS虽有全血细胞减少，但骨髓三系细胞均增生，巨核细胞也增多，三系中均可见有病态造血，染色体检查核型异常占20％～60％，骨髓组织切片检查可见“造血前驱细胞异常分布”现象。

　　（三）低增生性急性白血病多见于老年人，病程缓慢或急进，肝、脾、淋巴结一般不肿大，外周呈全血细胞减少，未见或偶见少量原始细胞。骨髓灶性增生减低，但原始细胞百分比已达白血病诊断标准。

　　（四）Fanconi（FA）贫血又称先天性AA，是一种遗传性干细胞质异常性疾病。表现为一系或两系或全血细胞减少，可伴发育异常如皮肤色素沉着、骨骼畸形、器官发育不全等。实验室检查可发现Fanconi基因，细胞染色体受丝裂霉素C作用后极易断裂。

　　（五）急性白血病（AL）

　　特被是白细胞减少和低增生性AL，早期肝、脾、淋巴结不肿大，外周两系或三系血细胞减少，易与AA混淆。仔细观察血象和多部位骨髓，可发现原始粒、单、或原（幼）淋巴细胞明显增多。部分急性早幼粒细胞白血病可全血细胞减少，但骨髓细胞形态学 检查、染色体易位t（15；17）、PML-RARα基因存在可帮助鉴别。

　　治疗

　　1、祛除病因禁止使用影响造血功能的药物；除必须检查外，避免与放射线接触；有病毒性肝炎者，积极治疗肝炎。预防感染，避免出血，防止外伤和剧烈活动。

　　2、纠正贫血严重贫血（血红蛋白小于60g/L）时应当输血。目前成分输血较普遍，根据血液有形成分缺少及出血、感染等情况，采用相应的成分输血。

　　3、对症处理（1）出血的治疗：

　　出血倾向明显，可用止血敏、止血芳酸、维生素K、维生素C.非胃肠道出血，还可加地塞米松或氢化可的松静脉滴注。凡迅速发展的紫癜、严重口腔或视网膜出血、血尿、血小板低于10×109/L而同时有感染，应注意合并颅内出血的风险，应输血小板。

　　（2）控制感染：

　　因中性粒细胞减少所致，＜0.5×109/L时感染不可避免。病原体多来自皮肤、粘膜、呼吸道，也可来自胃肠道、胆总管、泌尿道的条件病菌。根据细菌培养和药敏试验选用敏感抗生素。注意皮肤、口腔、肛门卫生及饮食卫生。避免污染各种穿刺和插管。粒细胞缺乏，严重感染而抗生素治疗无效者，可输注粒细胞每天至少（1～2）×1010个粒细胞，连续3-5天，方能控制感染。

　　4、急性再生障碍性贫血的治疗（1）免疫抑制治疗①抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：

　　本品具有针对免疫活性T抑制细胞介导免疫的功能，它们能诱发T细胞增殖，使造血恢复。适用于无合适供髓或年龄不大不能做骨髓移植的严重型再障。马ALG10-15mg/（kg.d），连用5天，兔ATG3-5 mg/（kg.d），连用5天，用药前做过敏试验，静脉滴注不宜过快，每日剂量维持点滴12-16小时。不良反应有发热、皮疹、寒战，以及中性粒细胞和血小板减少引起的感染和出血。

　　②环孢菌素A（CSA）：

　　是一种Ts细胞Tc细胞克隆的杀伤剂，纠正再障患者的免疫紊乱，促使重症再障的骨髓造血功能恢复。6 mg/（kg.d），疗程1年。不良反应有肝、肾毒性作用、牙龈增生、消化到出血。

　　③大剂量甲基泼尼龙冲击治疗，20-30 mg/（kg.d），连续3日。

　　（2）造血生长因子常用粒-单系集落刺激因子（GM-CSF）或粒系集落刺激因子（G-CSF），剂量5ug/（kg.d）；红细胞生成素（EPO），50-100U/（kg.d），在免疫抑制剂治疗后使用，剂量可酌减，维持3个月以上为宜。

　　（3）骨髓移植（BMT）

　　用骨髓移植治疗再障，在国外已取得许多经验，由于骨髓移植不易找到HLA组织配型相近的供髓者，而且耗费大量人力、物力，故应严格选择适应证，关于适应证，有如下看法：重症再障（老年人除外），粒细胞在0.5×109/L以下，血小板在20×109/L以下，骨髓内淋巴细胞在75%以上；最好在确诊后起3个月以内进行；年龄在20岁以下；移植前输血次数少者（最好未输过血）；HLA配型相同。

　　5、慢性再生障碍性激素的治疗（1）雄性激素类药物在应用免疫抑制剂的基础上合用雄性激素类药物有一定疗效。如丙酸睾丸酮：每次50～100mg，每日肌内注射1次。康力龙：每次2～4mg，每日3次，口服。羟甲雄酮：每日15～60mg，分2～3次口服。

　　（2）骨髓兴奋剂①硝髓士的宁：方法为肌内注射5天，间隔2天，重复进行，直至缓解。

　　②一叶秋碱，成人每日8～16mg，肌内注射，小儿酌减。连用1.5～2个月，可出现疗效，疗程不得少于4个月。

　　③莨菪类药物 主要是解除骨髓微环境的血管痉挛，调整其血流灌注，从而改善造血微环境。

　　（3）微量元素类药物①氯化钴：钴能抑制细酶，使细胞缺氧，从而刺激肾脏增加红细胞生成素的产生。

　　②免疫调节剂 主要药物为左旋咪唑。疗程为3个月以上。

　　③肾上腺皮质激素。

　　预后如治疗得当，NSAA患者多数可缓解甚至治愈，仅少数进展为SAA-Ⅱ型。SAA发病急、病情重、治疗费用高，以往病死率很高（大于90%）；近10年来，随着治疗方法的改进，SAA的预后明显改善，但仍有1/3患者死于感染和出血。

　　预防1．对造血系统有损害的药物应严格掌握指征，防止滥用。在使用过程要定期观察血象。

　　2．对接触损害造血系统毒物或放射性物质的工作者，应加强各种防护措施，定期进行血象检查。

　　3．大力开展防治病毒性肝炎及其他各类感染。加强劳动和生活环境保护。